随机试验具有哪三个特征(随机试验的三大特点)
*仅供医学专业人士参考
COVID-19挑战了我们现有的循证评估模式——主要依靠固定平行分组设计的随机临床试验（RCTs）。传统的RCT通常是根据对事件率和预期平均治疗效果的估计来设计的。一般来说，随机化在试验期间是固定的，一直进行到达到计划的样本量为止（除非观察到意外的大的中期效应，或者试验是事件驱动的）。试验结束后进行的分析可能会指出，在某些群体中，治疗的效果比平均水平好或差。每次研究一种新的治疗方法时，都要建立一个新的试验。
COVID-19大流行对这种方法提出了挑战：（1）需要非常快速地获取证据；（2）用于指导样本量估算的数据有限；（3）疾病异质性和治疗效果差异的相应可能性；（4）临床医生对随机分配患者与根据经验实施治疗的认同度不同；（5）同时研究（并优先随机分配每位患者）的多个可能相互作用的治疗，并需要尽量减少未治疗对照受试者的数量；（6）希望在大流行期间建立持久的证据评估基础设施。
目前出现了许多解决方案，包括几个贝叶斯自适应平台RCT研究。适应性平台型随机对照试验已成功应用于肿瘤学，但在心血管医学中的应用有限。尽管如此，在短时间内，以大流行为背景的适应性平台RCT提供了基础证据，为标准化临床实践提供了支持。
近日，一篇发表在Circulation杂志的文章发表一个关于适应性平台RCTs的入门介绍，为这些设计在未来的心血管医学中得到更广泛的应用提供了可能。相关观点是在最近使用这种设计对COVID-19患者的治疗剂量肝素和其他治疗进行评估的背景下提出的，让我们一起看看吧。
什么是适应性RCTs研究
所谓“适应性”，意味着试验设计的关键特征将在试验期间根据信息的积累进行修改以达到统计效率最大化或为试验参与者取得更好的结局。在基于疗效反馈的适应性随机化（Response-Adaptive Randomization，RAR）中，这一特性可能会加速得出结论，并通过优先评估更有前景的治疗方法使参与者受益。有些人主张，RAR可能使随机化更加易于参与者和研究者接受，因为参与者和研究者知道，积累的知识被用来更好地治疗研究对象。
自适应设计的其他特征包括组顺序停止、样本量重新评估、多臂设计、推断无缝的第2阶段-第3阶段设计、剂量发现第1阶段设计、群体富集设计等。适应性随机对照试验通常使用贝叶斯统计方法，以后验概率而不是频率和P值来衡量治疗效果。试验结果用于修正之前的可能性，即所研究的治疗是有益的。许多试验都是从平衡均衡组（一个中立的先验）开始的，但事实并非如此。这一过程在概念上类似于临床医生如何解释诊断测试结果，根据积累的证据的强度反复修正之前的假设。贝叶斯方法是连续的，不依赖于固定的样本大小进行推理，并且可以更有效地得出结论。
什么是平台型RCTs研究
“平台”一般意味着使用主试验计划作为研究1种疾病的多种治疗方法的基础。例如，除指定固定研究人群、关键注册特征、结果测量等之外，还可以研究多种干预措施。随着干预措施的循环输入和循环输出、确凿证据的产生，试验学习可以永久持续。通过常规筛查和数据收集提高了运营效率，因为启动和实施新试验的时间缩短为了1个RCT，只需要对新治疗进行模块化调整。平台设计可以提高统计效率，并且可以更容易地允许参与者同时随机分配到多个治疗，同时考虑治疗方式间的相互作用。
图1 自适应多臂平台试验设计的示意图
A.患有单一疾病的患者被随机分配到多个治疗组，包括一个标准治疗对照组。定期进行中期分析，以评估预先指定的每次治疗的停止触发因素。在每个中期分析，≥1次治疗可能因无效而被取消，或者如果发现比当前标准治疗更有效，则提升到标准治疗。一些设计可能会指定在中期分析改变随机化比率，以有利于将试验参与者分配到更好的治疗中，这可能会加速积极的试验结论并使试验参与者受益。可能会增加新的治疗方法。该过程是迭代的，因此，可能代表一个永久的学习型试验平台。
B.新冠肺炎患者肝素治疗剂量抗凝的多平台随机对照试验的关键适应性设计特点和试验结论。该试验采用分组序贯设计，根据疾病严重程度和D-二聚体确定分组的有效性或无效性。在每月的适应性分析中,对每组的停止标准进行评估，并且一次可以在≥1个患者组中达到。证据是在产生后按顺序传播的。尽管在每组中分别评估停止规则，但统计模型允许基于效果相似度(称为动态借用)在组间共享关于治疗效果的信息。对于D-二聚体未知的非危重病组，没有规定停止规则，但是通过动态借用，来自这些参与者的关于治疗效果的信息可以有助于试验结论。允许反应适应性随机化以盲法方式改变随机化权重，以利于基于中期分析的更有效治疗。OR代表优势比。
潜在的偏倚来源及偏倚控制
偏倚的几个潜在来源可能会对内部有效性构成危害，需要在设计中仔细考虑。如果试验参与者、调查者或赞助者意识到某些“适应”，可能会引入偏倚。例如，在使用RAR的试验中，对修改后的随机化比率的了解可以揭示临时治疗效果；因此，RAR应该以盲法的方式集中实施，有时是以最大比率实施。应预先指定潜在的适应，并由试验的独立数据和安全监测委员会或数据和安全监测委员会与独立的非盲统计适应委员会共同监督。
如果控制不当，时间因素也可能引入偏倚。在试验期间，参与者的人口统计学、研究地点、同时治疗或结果频率可能会出现长期趋势。在应用RAR时，如果不加以控制，这可能会使试验结果产生偏倚，因为RAR将导致治疗组比对照组招募更多患者，或在进行非当前对照比较时，具有更大的中期疗效证据。对招募时间和地点进行统计调整，可能会缓解这种情况。然而，随着更多协变量的引入，统计效率可能会降低，并且可能很难确定其是否成功地消除了潜在的偏差。由于这些问题，一些自适应设计可能会避免RAR或采取不同时间招募患者。
适应性平台型RCTs研究能否进入心血管领域？
COVID-19大流行对传统的RCT方法提出了挑战。其中一些挑战可能先前就存在，但在大流行中被放大了。
贝叶斯自适应平台RCT解决了许多这些限制，并提高了操作和统计效率。然而，如果设计和分析不当，一些调整可能会引入偏倚，并可能使解释复杂化。
适应性平台型RCTs具有潜在优势，可能特别适合于心血管医学中的比较有效性的研究、早期干预评估、多重交互治疗的并行研究以及罕见疾病的研究。未来的工作应考虑有关领域的最佳应用。
来源：
What Are Adaptive Platform Clinical Trials and What Role May They Have in Cardiovascular Medicine? Circulation. 2022 Mar;145(9):629-632. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058113.
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